Populærvitenskap

Genredigering i kjønnceller er utfordrende og kan ha fatale konsekvenser, men nye metoder kan gjøre det mulig.
Genredigering i kjønnceller er utfordrende og kan ha fatale konsekvenser, men nye metoder kan gjøre det mulig.

Vil vi redigere genene til ufødte barn?

POPULÆRVITENSKAP: Vi må trå varsomt, det er mye skal klaffe.

Å kunne klippe bort en sykdomsrelatert genfeil allerede i embryostadiet er fristende! Ikke bare vil det åpne muligheten for at flere som ønsker det kan bli foreldre, men kanskje vil og behovet for abort reduseres. Den ultimate gevinsten er at man kan forhindre uhelbredelige genfeil relatert til sykdom hos barn.

Flere anerkjente forskningsinstitusjoner, deriblant National Academy of Sciences i USA, European Society of Human Genetics, samt det britiske bioetikkrådet Nuffield Council anbefalte allerede i 2017 at man burde tillate endringer i kjønnsceller og embryo i de tilfellene der det er eneste mulighet til å unngå alvorlig arvelig sykdom. Dette under forutsetning om at metoden er trygg og underlagt streng regulering.

For prematurt?

I oktober i 2020 vant Emmanuelle Charpentier og Jennifer Doudna Nobelprisen i kjemi for sitt arbeide med utvikling av den mye omtalte CRISPR teknikken. Genredigeringsverktøyet «Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats» (CRISPR) overgår andre tilsvarende metoder, spesielt med hensyn på presisjon. Med dette, mener mange at vi er nærmere målet om å kunne utføre trygg genredigering.

Til tross for stort potensial, belyser forskning på dette feltet sårbarheter også med denne metoden. Genredigering blir ofte beskrevet som en «klipp og lim»-endring i arvematerialet vårt. La oss se nærmere på limeprossesen, for forskere har funnet svakheter med denne delen av redigeringen og advarer med dette mot klinisk bruk i fostermedisin.

Timing er viktig

I en nylig publisert studie viser forskerne at genredigering i kjønnsceller og embryo (det tidlige fosterstadiet) kan være ekstra utfordrende. Med formål om å rette opp en arvelig genfeil som resulterer i at avkommet blir født blind, ønsket forskerne å analysere utfallene av redigeringsprosessen, nettopp med fokus på limeprosessen1.

I arbeidet viste forskerne først i hvilket stadium av befruktningen genredigering ville fungere best:

  • Ved å utføre genredigeringen samtidig som sædcellen blir implantert i eggcellen, ble genstrukturene i større grad reparert som ønsket.
  • I motsetning, dersom genredigeringen fant sted i etterkant av befruktningen, ble resultatet mye dårligere og genstrukturene ble skadet.

Dersom redigeringen fant sted samtidig som befruktningen, unngikk man dette utfallet. Altså var timingen avgjørende for utfallet, sannsynligvis fordi at limingen av genstrukturene er mer effektiv i et nylig befruktet egg enn senere i embryostadiet.

Kan gi fatale skader

Til tross for funnet om best timing for genredigering, viste det seg å være alvorlige utfordringer forbundet med CRISPR-redigeringen. Klipping og liming i gensekvenser skjer naturlig i cellene våre, og som en del av CRISPR-teknikken, utnyttes cellenes eget verksted for å kunne lime sammen genstrukturene etter utført CRISPR-redigering. Enzymet Cas9 fungerer som en saks i CRISPR-metoden. Denne saksen blir navigert til genstrukturen hvor man ønsker å utføre redigeringen. Etter klippingen er utført, starter cellen limeprosessen spontant av seg selv. Verktøyet i cellen som brukes for å lime avhenger av hvordan klippingen er utført og av hvilke celler den utføres i. Kjønnsceller (eggceller og sædceller) har ikke helt de samme verktøyene som andre celler. I studien viser de at limeverktøyet, på fagspråk kalt reparasjonsmekanismen, som utløses i kjønnscellemodellene deres, ikke er optimalt for genredigering ved bruk av denne CRISPR-teknikken.

Resultatet av genredigeringen viste seg å gi alvorlige uønskede skader på genstrukturene. Disse skadene førte til at antall genstrukturer ikke ble holdt stabilt og at noen genstrukturer ble skadet. Disse genskadene vil følge cellen i celledeling og videre embryoutvikling og kan derfor være fatale.

Som følge av genskadene fra CRISPR-redigeringen i deres studier, ville embryo ikke utvikle seg og være levedyktig. Forskerne advarer andre om å være ekstra oppmerksom på at denne type følgeskade fra bruk av CRISPR. Ikke alle genene våre er i bruk hele tiden, noen er viktig under fosterutvikling, andre senere i livet. Dersom genredigering gir skader i gener som er viktig etter embryostadiet og fosterutvikling, vil embryo kunne utvikle seg «normalt» og skaden ikke bli gjeldende før senere i livet.

Hvorfor virker det ikke?

Reparasjonsmekanismen som settes i gang i etterkant av Cas9-klipping i genstrustrukturen, viser seg å være avgjørende for utfallet av genredigeringen. Hvorfor klipping i genmateriale ikke repareres (limes) som ønsket i befruktede eggceller vet man ennå ikke. Forfatterne i studien spekulerer på om det skyldes at nabogenene til hvor det blir klippet får påsatt endestykker som gjør at genmaterialet ikke limes sammen igjen. Som et annet, mer sannsynlig alternativ, foreslår de at kuttet ikke blir reparert tidsnok før celledeling. Begge alternativene fører til et mislykket redigeringsutfall.

Resultatene fra studien indikerer at genredigering som innebefatter dobbeltrådig kutt av DNA, sannsynligvis ikke er gunstig i bruk i fostermedisin.

Funnene bekrefter hvor viktig videre forskning på bruk av CRISPR-teknikker i fostermedisin er. På denne måten kan nye og viktige detaljer som vil være avgjørende for suksess i dette feltet etableres.

Ny CRISPR-versjon – nye muligheter?

Avhengig av hvilke endringer man ønsker å gjøre på arvematerialet vårt, utvikles stadig spesialiserte og målrettede versjoner av CRISPR og Cas9-verktøyet i ulike laboratorier, i alle deler av verden. Cas9-saksen har tradisjonelt klippet begge DNA-trådene i gensekvensen. For å imøtekomme utfordringer som oppstår med dobbeltrådig kutt i DNA er det blitt utviklet en annen versjon av Cas9 som kun klipper en av DNA-trådene om gangen. Mye tyder på at denne versjonen kan gjøre reparasjonsprosessen bedre kontrollert. Ettersom denne metoden fremdeles er ganske fersk, gjenstår det å teste den ut i tilstrekkelig grad for å kunne konkludere i hvilken grad den løser utfordringene som ble avdekket.

Funnene fra forskningsgruppen som står bak publiseringen i den anerkjente forskningsjournalen Cell, viser hvor viktig det er å ha full oversikt over hvert trinn i genredigeringsprosessen. Detaljene i genredigering er mange og kompliserte, og vi trenger både tid, gode modeller og de beste forskerne for å hjelpe oss å nå målene våre.

Kilder:

Zuccaro, MV. et al. Allele-Specific Chromosome Removal after Cas9 Cleavage in Human Embryos Cell 2020.

Anzalone, AV. et al. Search- and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA Nature 2019.

Forskersonen er forskning.nos side for debatt og populærvitenskap

Forskersonen er forskning.nos side for debatt og populærvitenskap

Powered by Labrador CMS